1859’da İstanbul’da doğdu. Babası ilk Milli Eğitim Bakanı Abdurrahman Sami Paşa, annesi paşanın ikinci eşi ve Kafkasya’dan getirilmiş bir cariye olan Gülârâyiş Hanım’dır. Çocukluğu babasının Taşkasap’ta bulunan geniş konağında geçti. Bu konakta, devrin önemli edebiyatçılarıyla tanıştı ve ilk tahsilini özel hocalardan aldı. Çamlıca’daki köşklerine komşu olan Abdülhak Hamid ve Recaizade Mahmut Ekrem’le dostluk kurdu ve ömür boyu dostlukları devam etti. 1879’da Evkâf-ı Hümayûn Mektûbî Kalemi’nde göreve başladı, ardından 1901 yılına kadar Londra Sefâreti’nde ve Hariciye Nezâreti İstişâre Odası’nda çalıştı. 1901’de Paris’teki Jön Türkler’in lider kadrosunun yanına giderek, İttihat ve Terakki’nin yayın organı Şûrâ-yı Ümmet gazetesinde Osmanlı Devleti’nin politikalarını eleştiren yazılar yazdı. 1908’de II. Meşrutiyet’in ilanından sonra İstanbul’a döndü. 1909-1921 yılları arasında Madrid büyükelçiliği yaptı. 1921’de görevinden ayrılarak yine İstanbul’a geldi. 1927’ye kadar çeşitli gazete ve dergilere yazılar yazdı. 1927’de TBMM tarafından kendisine cüzi bir maaş bağlandı ve geçimini zor şartlar altında sağladı. 26 Nisan 1936’daki vefatına kadar İstanbul Belediyesi’nce Kadıköy Mühürdar’da kiralanan bir evde yaşadı.
Samipaşazade Sezai’nin ilk yazısı “Maarif” on dört yaşındayken Kamer’de yayımlandı. Yirmi yaşlarında Şir adlı 3 perdelik bir trajedi yazdı fakat bu eserle beklediği ilgiyi göremedi. Tek romanı olan Sergüzeşt’i 1888 yılında yayımladı, bu eserle birlikte ismi “Sergüzeşt yazarı” olarak anılmaya başladı. 1891 yılında yayımladığı Küçük Şeyler adlı hikâyelerden oluşan eseri edebiyatımızda kısa hikâye türünün başarılı ilk örneklerinden biri olarak değerlendirildi ve Servet-i Fünûn yazarları üzerinde büyük etkiler uyandırdı. Rumûzü’l-edeb ve İclâl adlı eserlerindeyse hikâyeler, denemeler ve gezi notlarını yayımladı. Paris’te geçirdiği yıllarda edebi eserlerden çok politik makaleler üretti, özellikle Şûrâ-yı Ümmet gazetesinde dış politika hakkında yazılar kaleme aldı. Hazîne-i Evrâk, İkdam, İleri ve Edebiyyât-ı Umûmiyye Mecmuası’nın yazar kadrosunda yer aldı. 1934-1935 yıllarında kaleme aldığı Konak adlı romanıysa tamamlanmamıştır.
