29 Mart 1883’te Çorlu’da doğdu. Mülkiye Mektebi’nin ikinci sınıfına kadar okumasına rağmen düzenli ve sürekli bir okul hayatı olmadı. 1906’da İttihat ve Terakki Cemiyeti’ne üye oldu. Başlangıçta ücretli bir çalışan olarak cemiyette yer alırken sonradan İttihatçılığı benimsedi. Cemiyet içinde oluşan “mesleki temsilciler” grubunda Kara Kemal ve Ali İhsan (İloğlu) ile birlikte yer aldı. Esnaf Odaları Mümessilliği, Anadolu Vilayetleri Müfettişliği gibi görevler üstlendi, müfettişlik görevi sayesinde Anadolu’yu gezme, Anadolu insanını tanıma fırsatı buldu. İlk öyküsü 1908’de Tanin’de yayımlanan Memduh Şevket, TBMM’nin kurulmasıyla Anadolu’ya geçti. 15 Aralık 1924 ile 1 Eylül 1925 arasında otuz sekiz sayı yayımlanıp Takrir-i Sükûn Kanunu ile kapatılan Meslek gazetesinde hikâyeleri, Miras romanı ve karikatürleri yayımlandı. Bu dönemde karikatürleri nedeniyle takibata da uğradı. Sonraki yıllarda Tahran ve Kabil’de büyükelçilik görevlerinde bulundu, bu iki görev arasında 1931-1933 yıllarında Elazığ milletvekilliği yaptı. Kabil büyükelçiliğinden affını isteyip Türkiye’ye döndükten sonra da Bilecik milletvekili olarak 1941-1950 arasında TBMM’de bulundu. İkinci Dünya Savaşı’nın en zorlu yıllarında (1942-1945) CHP Genel Sekreterliği görevini üstlenen Esendal, 16 Mayıs 1952’de Ankara’da vefat etti.
M.Ş., M.Ş.E., M. Oğulcuk, Mustafa Memduh, Mustafa Yalınkat, Meşe gibi müstearlar kullanan Esendal’ın ilk romanı Ayaşlı ile Kiracıları 1934’te yayımlandı, 1946’da CHP Armağanı’na layık görüldü. 1946 yılında Hikâyeler / Birinci Kitap ve Hikâyeler İkinci Kitap adlarıyla iki öykü kitabı da yayımlayan Esendal’ın mektupları, anıları ve birçok öykü kitabı ölümünün ardından kitaplaştı.
Romanları: Ayaşlı ile Kiracıları (1934), Vassaf Bey (1983), Miras (1983).
Öyküleri: Hikâyeler / Birinci Kitap (1946, daha sonra Otlakçı olarak 1958), Hikâyeler / İkinci Kitap (1946, daha sonra Mendil Altında olarak 1958), Temiz Sevgiler (1965), Ev Ona Yakıştı (1971), Sahan Külbastısı (1983), Veysel Çavuş (1984), Bir Kucak Çiçek (1984), Hava Parası (1984), İhtiyar Çilingir (1984), Bizim Nesibe (1985), Kelepir (1986), Gödeli Mehmet (1986), Güllüce Bağları Yolunda (1992), Gönül Kaçanı Kovalar (1993).
Diğer kitapları: Tahran Anıları ve Düşsel Yazılar (1998), Kızıma Mektuplar (2001), Oğullarıma Mektuplar (2003).